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De gran importancia por el volumen de agua transportada para el Semiárido, la Región Hidrográfica del San Francisco abarca 521 municipios en seis estados: Bahía, Minas Gerais, Pernambuco, Alagoas, Sergipe y Goiás, además del Distrito Federal. Con 2.700 km, el río São Francisco nace en la Sierra de la Canastra, en Minas Gerais, y fluye en el sentido Sur-Norte por Bahía y Pernambuco, cuando cambia su curso hacia el Sudeste, llegando al Océano Atlántico en la frontera entre Alagoas y Sergipe. Debido a su extensión ya los diferentes ambientes que recorre, la región está dividida en Alto, Medio, Sub-Medio y Bajo San Francisco.

El área de drenaje (638.576Km2) ocupa el 8% del territorio nacional y su cobertura vegetal contempla fragmentos de Cerrado en el Alto y Medio, Caatinga en el Medio y Submedio y de Mata Atlántica en el Alto São Francisco, principalmente en las cabeceras. La cuenca concentra la mayor cantidad y diversidad de peces de agua dulce de la región Nordeste. El caudal natural promedio anual del río San Francisco es de 2.846 metros cúbicos por segundo, pero a lo largo del año puede variar entre 1.077m³ / s y 5.290m³ / s.

Más de 14,2 millones de personas, el equivalente al 7,5% de la población del país, habitaban la región en 2010, siendo la mayoría habitante de la región metropolitana de Belo Horizonte. La agricultura es una de las más importantes actividades económicas, pero la región posee fuertes contrastes socioeconómicos, con áreas de acentuada riqueza y alta densidad demográfica y áreas de pobreza crítica y población bastante dispersa. De los 456 municipios con sede en la cuenca, sólo 93 tratan sus alcantarillas.

El crecimiento de la agricultura, la pretendida revitalización de la navegación, el aumento de la demanda energética y la retirada de agua de la cuenca por transposición son temas que pueden generar conflictos entre los sectores usuarios. En 2005, la ANA concedió otorgamiento para el Proyecto de Integración del río São Francisco (Pisf), que prevé dos captaciones (Eixo Norte y Eje Este) en el San Francisco, para complementar la oferta de agua local en Ceará, Rio Grande do Norte, Paraíba y Pernambuco. La captación del Eje Norte está prevista para ser implantada en Cabrobó (PE), en la riña del río, y la del Eje Este, en Bosque (PE), en el embalse de la Hidroeléctrica de Itaparica.